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Synthèse de molécules bio- et/ou photo-actives

1. Développement de mimes de glycoconjugués

Les glucides sont omniprésents dans la nature et constituent une ressource inépuisable et peu onéreuse de matière première chirale. Ces molécules sont des building blocks polyfonctionnels très utiles pour la synthèse de molécules pour la recherche biologique et thérapeutique, ou de matériaux moléculaires innovants. La formation des liaisons hydrogène est primordiale pour les fonctions biologiques des biomolécules. Les N-oxy peptides, stable aux hydrolyses chimique et enzymatiques, forment facilement des structures secondaires bien définies comme turns ou hélices grâce à la facilité de formation des liaisons hydrogène intramoléculaires. Les glycoaminooxy acides, portant à la fois une fonction aminooxyle et un acide carboxylique, constituent de nouveaux outils moléculaires pour des applications en biologie. Nous avons mis au point la synthèse des premiers glycoaminooxy acides qui ont été par la suite utilisées pour le développement de nouveaux mimes de glycopeptides, d'oligosaccharides, et de glycolipides liés par une liaison N-oxyamide. Les glycolipides ont été incorporés dans les nanoparticules d'or pour l'imagerie cellulaire et la délivrance sélective des médicaments via la reconnaissance sélective des lectines.

Sugar 1
N. Chen, J. Xie, J. Org. Chem., 2014, 79, 10716.
N. Chen, J. Xie, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 1102.
N. Chen, Z.-H. Yu, D. Zhou, X.-L. Hu, Y. Zang, X.-P. He, J. Li, J. Xie, Chem. Commun., 2016, 52, 2284.
N. Chen, C. Deo, J. Xie, ChemistrySelect, 2016, 766.

2. Synthèse de macrocycles photosensibles

Dans l'objectif de développer de nouvelles cages moléculaires fonctionnelles, nous avons tout d'abord mis au point la synthèse de deux nouvelles séries de cages moléculaires à base de sucre : les oligo glycoamino acides cycliques et les glyco-aza-couronnes orthogonalement protégés à partir de C-allyl glycosides. Par la spectrométrie de masse, nous avons pu démontrer que les dimères cycliques de glycoamino acides et de glyco-aza-couronnes présentent une très bonne sélectivité vis-à-vis de l'ion Cu2+ et une discrimination chirale en présence de certains acides aminés. La fonctionnalisation des glyco-aza-couronnes avec le pyrène nous a conduits à obtenir de nouveaux fluoroionophores sélectifs pour l'ion Cu2+. Nous avons ensuite développé une nouvelle série de glycomacrocycles fluorescents qui sont capables de reconnaitre sélectivement les cations (Cu2+, Hg2+) et les anions (F-, CN-).

Sugar 2
J. Xie, M. Ménand, S. Maisonneuve, R. Métivier, J. Org. Chem., 2007, 72, 5980.
Y. Yu, N. Bogliotti, J. Tang, J. Xie, Eur. J. Org. Chem., 2013, 7749.
J. Xie, N. Bogliotti, Chem. Rev., 2014, 114, 7678.

Des systèmes moléculaires «intelligents» photoresponsifs basés sur des molécules photochromiques se sont révélés très prometteurs pour le contrôle réversible, spatial et temporel de divers processus chimiques et biologiques. Nous avons conçu et synthétisé les premiers glycomacrocycles photochromiques à base d'azobenzène. Ces glycomacrocycles sont photoisomérisables et photostables. Les E- et Z-isomères sont bistables thermiquement. Un transfert de chiralité a été observé de la partie sucre vers le Z- ou le E-azobenzène. De plus, un des glycomacrocycles est capable de former des organogels photo-, mécano- et thermo-sensibles. Un changement de chiralité supramoléculaire a également été observé lors du passage de gel en solution.

Sugar 3
C. Lin, S. Maisonneuve, R. Métivier, J. Xie, Chem. Eur. J., 2017, 23, 14996.

Les isomères conformationnels sont en général peu stables et difficilement isolables. Souvent en équilibre en solution, ils se convertissent thermiquement. Nous avons obtenu des conformères stables et interconvertibles uniquement par la photoirradiation, avec les dérivés de diazocine originaux portant une fonction acétale. Nous avons découvert que le Z-azobenzène photoisomérise via l'isomère E instable, en un autre Z-azobenzène avec le changement d'orientation de l'acétal de la position pseudo-équatoriale en pseudo-axiale sur la conformation bateau. Ces deux Z-azobenzènes sont thermiquement très stables et isolables. Leur interconversion est uniquement induite par la lumière.

Sugar 4
C. Deo, N. Bogliotti, R. Métivier, P. Retailleau, J. Xie, Chem. Eur. J., 2016, 22, 9092.

3. Développement de nouveaux ligands et complexes métalliques photocommutables

Un autre axe de recherche porte sur la conception, la synthèse et l'étude des propriétés de nouveaux ligands et complexes métalliques photosensibles pour le contrôle de la réactivité chimique. Plus particulièrement, nous nous intéressons aux complexes arène-ruthénium de type Z-I, qui subissent sous irradiation un relargage du ligand triphénylphosphine, pouvant conduire à l'initiation d'une transformation catalytique. Nos efforts actuels se concentrent sur l'exploration des nouvelles propriétés offertes par ces composés, et sur la conception de nouveaux catalyseurs présentant des modes d'activation non-conventionnels par des stimuli externes.

Sugar 5
C. Deo, N. Bogliotti, R. Métivier, P. Retailleau, J. Xie, Organometallics, 2015, 34, 5775.
C. Deo, N. Bogliotti, P. Retailleau, J. Xie, Organometallics, 2016, 35, 2694.
C. Deo, H. Wang, N. Bogliotti, Y. Zang, P. Retailleau, X.-P. He, J. Li, J. Xie, J., Organomet. Chem., 2016, 820, 111-119.

5. Cyclodextrines multichromophoriques

La fonctionnalisation de la cyclodextrine (CD), récepteur moléculaire naturel, avec plusieurs  chromophores pour la reconnaissance ionique et la commutation optique est une thématique également développée dans l'équipe. En utilisant la chimie click, nous avons découvert un nouveau fluorophore : le pyridyl triazole. La fonctionnalisation de CD avec ce motif nous a conduits à l'obtention de CD multichromophoriques ayant la propriété de reconnaître sélectivement le Zn2+ et le Cd2+ avec une exaltation de fluorescence. Nous avons également synthétisé une béta-CD fonctionnalisée avec une antenne de benzothiadiazolyl triazole qui est un fluoroionophore sélectif de Ni2+, ou avec une antenne de pyrenyl triazole qui est capable de former un complexe supramoléculaire avec les glycosyl rhodamines pour la détection sélective de lectine. Actuellement, nous développons des cyclodextrines multichromophoriques contenant des fluorophores et des photochromes pour des applications optiques.

Sugar 6
O. David, S. Maisonneuve, J. Xie, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 6527.
S. Maisonneuve, Q. Fang, J. Xie, Tetrahedron, 2008, 64, 8716.
X.-P. He, R.-H. Li, S. Maisonneuve, Y. Ruan, G.-R. Chen, J. Xie, Chem. Commun., 2014, 50, 14141.

5. Développement de nouveaux analogues photoactivables de NADPH

Dans le cadre d'un projet ANR international avec des collègues américains, nous développons de nouveaux analogues photoactivables de NADPH pour le suivi spatio-temporel de NO synthases. La NO synthase endothéliale (eNOS) est une enzyme clé dans le système cardiovasculaire en générant le NO, un vasodilatateur puissant. En utilisant une approche interdisciplinaire au carrefour de la biologie chimique / cellulaire, de la modélisation moléculaire, de la biophotonique et de la photochimie, nous avons conçu et synthétisé des analogues de NADPH photoactivables. Ces molécules sont activables par excitation biphotonique et présentent une affinité vis-à-vis de l'eNOS similaire au NADPH. Certaines d'entre elles sont capables de cibler sélectivement l'eNOS dans les cellules endothéliales et déclencher la biosynthèse de NO via un mécanisme de transferts d'électron suite à l'irradiation à un ou deux photons.
Sugar 7
N.-H. Nguyen, N. Bogliotti, R. Chennoufi, E. Henry, P. Tauc, E. Salas, L. J. Roman, A. Slama-Schwok, E. Deprez, J. Xie, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 9519.

Collaborations:

ENS-Cachan:
  • Drs E. Deprez, P. Fossé, O. Mauffret (LBPA - Institut d'Alembert)

France:

  • Dr. A. Slama-Schwok (Institut Gustave Roussy UMR CNRS 8200, 94607 Villejuif)
  • Dr. A. Marinetti, Dr. A. Voituriez (ICSN)
  • Pr. D. J. Aitken, Dr. Y. Pei (ICMMO, Université Paris-Saclay)
  • Dr. J. Y. Salpin (LAMBE - UMR 8587, Université d'Evry)
  • Pr. L. Agrofoglio (ICOA, Université d'Orléans)
  • Pr C. Policar (Laboratoire des Biomolécules, UMR 7203, UPMC-ENS)

Internationales:

  • Pr. X. P. He (Laboratory of Advanced Materials, East China University of Science and Technology, China)
  • Pr. J. Li (State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, China)
  • Pr. L. Roman (University of Texas Health Science Center, USA)
  • Pr. J. J. Kim (Medical College of Wisconsin, USA)
  • Pr. T. Kawai (Nara Institute of Science and Technology, Japan)
  • Pr. K. Mastuda (Department of Synthetic Chemistry and Biological Chemistry, Kyoto University, Japan)
  • Pr. C. Ortiz Mellet (Département de Chimie Organique, Université de Séville, Spain)
  • Dr. J. M. García Fernández (Institut d'Investigation Chimique, CSIC Séville, Spain)


Une liste des publications de ce thème peut être trouvée ici.


Participants

Permanents:

Non-Permanents:

Mots-clefs

  • chimie des sucres
  • cyclodextrines multichromophoriques
  • molécules fluorescentes
  • oligonucléosides
  • aminooxy acides