Synthesis and characterization of photoactivatable NADPH mimics

Le monoxyde d'azote (NO) est une molécule avec un rôle majeur de signalisation impliquée dans des processus biologiques variés. Impliqué dans la relaxation des muscles lisses induite par des dérivés nitrés, parmi lesquels certains sont utilisés depuis presque 150 ans dans le traitement de problèmes cardiaques. Plus récemment, il a été montré sa place centrale dans un mécanisme complexe de transduction du signal découvert à la fin des années 1980, en lien avec une régulation en amont de p53 et donc une capacité pro-apoptotique. De nombreuses physiopathologies ont été corrélées à une libération endogène ou exogène de NO, telles que certaines maladies cardiaques, rénales, l'obésité, l'impuissance ou le cancer. Dans l'optique d'élucider les processus biologiques régulés par NO et leurs mécanismes sous-jacents, une libération avec une excellente résolution spatiale et temporelle serait d'un intérêt primordial. A cette fin, l'utilisation de la lumière comme déclencheur des phénomènes est une méthodologie prometteuse, permettant la plus grande précision spatiotemporelle disponible. Plusieurs stratégies ont été développées dans le but de libérer du NO à l'aide de la lumière, parmi lesquelles une particulièrement intéressante repose sur l'utilisation de mimes photoactivables de NADPH, appelés nanodéclencheurs. Ces composés peuvent intéragir de manière compétitive avec l'enzyme productrice de NO, permettant le déclenchement de son cycle catalytique par transfert électronique photoinduit. Une nouvelle génération de ces analogues ont été synthétisés et caractérisés, comportant un dérivé d'adénosine pour reconnaître le domaine réductase de l'enzyme, ainsi qu'une structure basée sur un motif diarylbutadiène capable de donner des électrons dans un état excité. Les structures de ces derniers ont été conçues à l'aide de données de modélisation moléculaire de manière à cibler les Nitric Oxide Synthases (NOSs) et à améliorer l'efficacité du transfert électronique vers l'enzyme, grâce à un lien flexible entre les deux unités permettant un meilleur positionnement dans le poche de spécificité de l'enzyme. Ces nouveaux composés pourraient des études plus poussées des processus biologiques impliquant des doses précises de NO, par exemple pour l'étude d'un effet de seuil sur l'angiogénèse à une concentration submicromolaire.